À Manhattan, dans le quartier des théâtres, là où la 42e rue croise Broadway, la caméra isole des visages anonymes. Parmi eux, certains vont nous devenir très familiers : il s’agit de comédiens attendus au New Amsterdam Theatre pour une répétition. Dans un décor minimaliste, sans accessoires ni costumes, sous les yeux du metteur en scène et de quelques spectateurs, ils discutent. La caméra glisse vers les personnages du docteur Astrov et de la nourrice. Leur dialogue n'est autre que celui imaginé par Tchekhov. La représentation a-t-elle commencé ?

La magie des mots nous transporte dans un domaine de la campagne russe où la nostalgie, l’élégance, la tendresse livrent à la haine et à la mesquinerie un combat perdu d’avance. En scène, "un despote égoïste et répugnant, mais respecté", le professeur Serebriakov ; Sonia, la fille qu'il a eue de son premier mariage, et son beau-frère Vanya (Wallace Shawn, acteur de son propre rôle dans My Dinner with Andre), qui gèrent fidèlement ses affaires sans qu’il leur en tienne aucun gré ; Elena (Julianne Moore), sa jeune et belle épouse, à laquelle Vanya voue un amour éperdu et sans espoir ; et son rival plus heureux, Astrov, cynique et séduisant médecin que Sonia adore en silence… Peu à peu, le décor s’estompe, les changements de plan se font plus rares, et le cinéma et le théâtre se fondent pour venir nous parler au plus intime de la fuite des rêves, de la peur de l’échec et de l’inextinguible soif d’amour, en une bouleversante osmose. Ode hypersensible à l’art du jeu et à la brièveté de la vie, Vanya 42e rue est l’ultime film de Louis Malle.