NATURE NEWS 15 mai 2023
Comment une mutation rare a retardé l'apparition de la maladie d'Alzheimer chez un homme
La résilience génétique trouvée chez une personne prédisposée à la démence précoce pourrait potentiellement conduire à de nouveaux traitements.
par Sara Redon pour Nature
Note personnelle : Depuis 25 ans, j'ai assisté à de nombreuses conférences sur la maladie d'Alzheimer, ses causes et ses traitements potentiels. J'ai aussi un temps, travaillé sur le sujet. Toujours j'entendais dire que la maladie d'Alzheimer était liée à deux phénomènes : 1. l'accumulation de plaques amyloïdes entre les neurones, provoquant la mort de ceux-ci. Ces plaques amyloïdes sont formées par rupture d'une protéine trans-membranaire des neurones, nécessaire à l'organisation du système neuronal. Habituellement, cette protéine est coupée par une enzyme appelée 𝛼-secrétase qui libère une protéine nécessaire à la plasticité neuronale. Lorsqu'elle est coupée au mauvais endroit par une 𝛽-secrétase, la protéine résultante est inopérante et s'accumule sous forme de plaques amyloïdes. Ce mécanisme est un mécanisme habituel au cours du vieillissement, mais chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ces plaques amyloïdes apparaissent de façon plus précoce et sont nettement plus abondantes. 2. Les protéines tau se retrouvent essentiellement dans les neurones, où elles sont surtout associées aux microtubules des axones. Elles semblent jouer divers rôles comme la stabilité des microtubules, la protection des acides nucléiques et participer aux mécanismes de signalement de l'insuline. Mais dans la maladie d'Alzheimer, on observe également que des amas fibreux de protéines tau envahissent le cytoplasme des neurones. Au cours de conférences, j'ai plusieurs fois demandé à des spécialistes de la maladie d'Alzheimer, quel était le mécanisme qui liait l'apparition des amas fibreux de protéines tau dans les neurones aux plaques amyloïdes s'accumulant entre les neurones. Aucun n'a jamais pu me fournir une réponse. Et encore aujourd'hui, le mécanisme conduisant à la pathologie demeure loin d'être compris. C'est pour cela que cet article publié cette semaine dans le journal Nature est d'un grand intérêt et permettra peut-être de mieux comprendre le mécanisme de la maladie. Car jusqu'ici, on s'est surtout intéressé à tenter de limiter le formation des plaques amyloïdes, et les médicaments approuvés par la FDA vont essentiellement dans cette direction, avec des résultats extrêmement mitigés. Et depuis longtemps, je me pose cette question qui me semble foindamentale : les plaques amyloïdes sont elles vraiment une cause de la maladie d'Alzheimer, ou plutôt une conséquence ?
Image au microscope électronique montrant une plaque amyloïde et des fibres tau (lignes roses foncées) dans le cerveau d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer.
Les plaques amyloïdes sont des agrégats insolubles de protéine amyloïde-β.
Crédit : Thomas Deerink/NCIR/SPL
Des chercheurs ont identifié un homme porteur d'une mutation génétique rare qui l'a protégé de la démence à un âge précoce. La découverte, publiée le 15 mai dans Nature Medicine, pourrait aider les chercheurs à mieux comprendre les causes de la maladie d'Alzheimer et potentiellement conduire à de nouveaux traitements.
Depuis près de 40 ans, le neurologue Francisco Lopera de l'Université d'Antioquia à Medellín, en Colombie, suit une famille élargie dont les membres développent la maladie d'Alzheimer dans la quarantaine ou avant. Bon nombre des quelque 6 000 membres de la famille sont porteurs d'une variante génétique appelée mutation paisa qui conduit inévitablement à une démence précoce. Mais récemment, Lopera et ses collaborateurs ont identifié un membre de la famille avec une deuxième mutation génétique - et cette deuxième mutation l'a protégé de la démence jusqu'à 67 ans.
« La lecture de cet article m'a fait dresser les cheveux », explique la neuroscientifique Catherine Kaczorowski de l'Université du Michigan à Ann Arbor. « C’est une nouvelle voie très importante pour poursuivre de nouvelles thérapies pour la maladie d’Alzheimer. »
Protéine mutée
Lopera et ses collègues ont analysé les génomes et les antécédents médicaux de 1 200 Colombiens porteurs de la mutation paisa, qui provoque la démence vers l'âge de 45 à 50 ans. Ils ont identifié l'homme porteur de la deuxième mutation alors qu'il avait 67 ans et qu'il n'avait qu'une légère déficience cognitive.
Lorsque les chercheurs ont scanné son cerveau, ils ont trouvé des niveaux élevés de d’agglomérats protéiques connus sous le nom de plaques amyloïdes, qui sont censés tuer les neurones et provoquer la démence, ainsi qu'une protéine appelée tau qui s'accumule au fur et à mesure que la maladie progresse. Le cerveau ressemblait à celui d'une personne atteinte de démence sévère, explique le co-auteur de l'étude, Joseph Arboleda, ophtalmologiste à la Harvard Medical School de Boston, dans le Massachusetts. Mais une petite zone du cerveau appelée le cortex entorhinal, qui coordonne des compétences telles que la mémoire et la navigation, avait de faibles niveaux de tau.
Les chercheurs ont découvert que l'homme avait une mutation dans un gène codant pour une protéine appelée reelin, qui est associée à des troubles cérébraux, notamment la schizophrénie et l'autisme. On sait peu de choses sur le rôle de la reeline dans la maladie d'Alzheimer, de sorte que les chercheurs ont génétiquement modifié des souris avec la même mutation. Chez la souris, la forme mutée de la reeline a provoqué une modification chimique de la protéine tau, limitant sa capacité à se regrouper autour des neurones.
L'étude remet en question la théorie selon laquelle la maladie d'Alzheimer est principalement causée par les plaques amyloïdes, qui sont les cibles de plusieurs médicaments récemment approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis. Les médicaments éliminent efficacement l'amyloïde du cerveau, mais n'entraînent qu'une amélioration modérée des taux de déclin cognitif.
Le fait que l'homme soit resté en bonne santé mentale pendant si longtemps malgré les nombreuses plaques amyloïdes dans son cerveau suggère que la maladie d'Alzheimer est plus compliquée, explique Yadong Huang, neurologue aux instituts Gladstone de San Francisco, en Californie. Il suggère qu'il pourrait y avoir plusieurs sous-types de la maladie d'Alzheimer, dont seuls certains sont provoqués par l'amyloïde. «Nous avons besoin de différentes voies pour vraiment faire face à cette maladie», dit-il. Le lien avec le tau, dit-il, est particulièrement prometteur car il suggère que le tau joue un rôle dans le déclin mental. Plusieurs thérapies ciblant tau sont actuellement en essais cliniques.
Mécanismes partagés
Lopera dit que la mutation reelin est extrêmement rare dans la population générale, mais que son équipe recherche maintenant cette mutation et d'autres chez les personnes atteintes de la mutation paisa. La sœur de l'homme, qui avait à la fois les mutations paisa et reelin, a commencé à développer des troubles cognitifs à 58 ans et une démence sévère à 64 ans – plus tard que la moyenne pour quelqu'un avec la mutation paisa. Les auteurs disent qu'elle avait subi des blessures à la tête et avait d'autres troubles qui auraient pu contribuer au développement de sa démence plus tôt que son frère.
Arboleda note que la protéine reeline mutée se lie aux mêmes récepteurs qu'une protéine appelée APOE, qui est également associée à la maladie d'Alzheimer chez les personnes qui n'ont pas la mutation paisa. En 2019, le même groupe avait identifié une femme porteuse de la mutation paisa qui avait développé une démence 30 ans plus tard que la moyenne, en raison d'une mutation de l'APOE. Comme l'homme de la dernière étude, le cerveau de la femme contenait des niveaux beaucoup plus élevés d'amyloïde que ce à quoi on pourrait s'attendre chez une personne présentant si peu de symptômes d’Alzheimer.
« C’est vraiment cool parce que ça nous dit qu'il y existe des mécanismes communs », dit Kaczorowski. Reelin et APOE entrent en compétition pour se lier au récepteur, et les deux résultats suggèrent qu'une protéine reelin plus forte ou une protéine APOE plus faible peut protéger le cerveau contre la maladie. Arboleda dit que cela suggère que les thérapies ciblant le reelin ou l'APOE pourraient être encore plus efficaces dans les cas sporadiques d'Alzheimer, qui ont tendance à être moins agressifs et à progresser plus lentement que le type d'apparition précoce que connaît la famille colombienne.
Comme pour de nombreuses personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, l'hippocampe de l'homme - une région du cerveau contrôlant l'apprentissage et la mémoire - était plus petit que la moyenne au moment de sa mort, ce qui suggère qu'il était en train de dégénérer. Mais parce que ses capacités cognitives sont restées relativement intactes, dit Kaczorowski, les neurones d'autres parties du cerveau auraient pu se réorienter pour compenser les dommages. Savoir si cela se produit, ajoute-t-elle, pourrait aider à éclairer les futures stratégies thérapeutiques.
« La grande majorité des recherches se concentrent sur les raisons pour lesquelles certaines personnes sont atteintes de la maladie d'Alzheimer ; très peu sont dans des conditions où un facteur peut aller à l'encontre de cette maladie », explique Huang. Il dit que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le mécanisme par lequel la reeline et l'APOE affectent tau, et si le ciblage de ces protéines pourrait aider les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer qui n'ont pas la mutation paisa. « C’est l'un des rares cas qui ouvre vraiment la porte à la recherche anti-Alzheimer. »