L’amanite phalloïde ( Amanita phalloides ), qui a été le « tueur des rois » pendant des siècles, pourrait perdre son pouvoir. Les scientifiques ont trouvé un antidote possible pour la toxine mortelle du champignon.

Pouvant atteindre 15 centimètres de haut, avec des capuchons beiges ou jaune-vert sans prétention, les amanites phalloïdes peuvent avoir un goût assez agréable, selon les personnes qui les ont accidentellement mangées et ont survécu. Mais par la suite, la toxine peut provoquer des vomissements, des convulsions, de graves lésions hépatiques et la mort. On pense que l'empereur romain Claude est mort après avoir consommé ces champignons en 54 de notre ère, tout comme l'empereur romain germanique Charles VI, en 1740. Aujourd’hui, des centaines de personnes meurent d’ingestion de champignons, et l’amanite phalloïde est responsable de 90% de ces décès.

Malgré leur réputation meurtrière, les amanites phalloïdes n’ont laissé aux scientifiques que des hypothèses sur la façon dont ils tuent. Mais lorsque une équipe de chercheurs chinois ont récemment identifié un antidote potentiel, ils se sont également concentrés sur la voie biochimique chez l'homme qui est nécessaire pour que la toxine de ces champignons - appelée α-amanitine - pénètre dans les cellules. L'antidote, un produit chimique appelé vert d'indocyanine, bloque cette voie. L'équipe a rapporté ces découvertes dans Nature Communications le 16 mai.

« C’est fantastique », déclare Helge Bode, chimiste spécialiste des produits naturels à l'Institut Max Planck de microbiologie terrestre à Marburg, en Allemagne. « L’α-amanitine est vraiment l'un des composés les plus dangereux que nous ayons dans la nature. »

Une approche « très moderne »

Malgré la longue histoire d'empoisonnement des personnes par les amanites phalloïdes, les médecins n'ont pas grand-chose à offrir aux personnes qui les ingèrent accidentellement, à part des soins de soutien. C’était un domaine de recherche qu’il était important d’explorer, alors Qiaoping Wang et Guohui Wan, tous deux chercheurs en développement de médicaments à l'Université Sun Yat-sen de Guangzhou, en Chine, ont décidé de s’y plonger.

Les scientifiques ont utilisé une méthode que Wang et d'autres ont développée il y a quelques années pour trouver un antidote au venin de méduse. Ils ont d'abord utilisé la technologie d'édition de gènes CRISPR-Cas9 pour créer un pool de cellules humaines, chacune avec une mutation dans un gène différent. Ils ont ensuite testé quelles mutations aidaient les cellules à survivre à l'exposition à l’α-amanitine.

Ce « crible CRISPR-Cas9 » a révélé que les cellules dépourvues d'une version fonctionnelle d'une enzyme appelée STT3B sont capables de survivre à l'α-amanitine. STT3B fait partie d'une voie biochimique qui ajoute des molécules de sucre aux protéines. L'interruption de cette voie empêche d'une manière ou d'une autre l'α-amanitine de pénétrer dans les cellules, empêchant la toxine de faire des ravages. Personne n'avait la moindre idée que STT3B jouait un rôle dans la toxicité de l'α-amanitine, et « nous sommes totalement surpris par nos découvertes », dit Wang . Les chercheurs ont l'intention de continuer à étudier comment la voie impliquant STT3B laisse normalement passer l'α-amanitine à l'intérieur des cellules.

La deuxième étape de la stratégie des chercheurs les a amenés à passer au crible environ 3 200 composés chimiques, à la recherche de celui qui bloquerait l'action de STT3B. Parmi ces composés, ils ont découvert le vert d'indocyanine, un colorant développé par la société de photographie Kodak dans les années 1950 qui est depuis utilisé en imagerie médicale, par exemple pour visualiser les vaisseaux sanguins dans les yeux et le flux sanguin dans le foie. Environ 50% seulement des souris traitées avec du vert d'indocyanine sont mortes d'empoisonnement à l'α-amanitine, contre 90% de celles qui n'ont pas été traitées.

Les chercheurs sont enthousiasmés par cette méthode de recherche d'antidotes, qui est « très moderne », explique le toxicologue Jiří Patočka de l'Université de Bohême du Sud à České Budějovice, en République tchèque. Bode pense que des expériences similaires pourraient identifier des antidotes pour les toxines bactériennes qui causent la septicémie, qui est actuellement difficile à traiter.

Transfert clinique

La Food and Drug Administration des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments ont déjà approuvé l'utilisation du vert d'indocyanine en imagerie. Le produit chimique est connu pour être sûr à certaines doses, donc Wang et Wan espèrent pouvoir bientôt commencer à le tester sur des personnes, bien que trouver un financement puisse être difficile, et les tests devront s'appuyer sur des personnes qui ingèrent accidentellement des amanites phalloïdes. Le timing sera la clé de ces études, a déclaré le toxicologue Félix Carvalho de l'Université de Porto au Portugal. Les chercheurs ont traité des souris avec du vert d'indocyanine quatre heures après que les animaux aient été exposés à l'α-amanitine, mais la plupart des personnes qui mangent des amanites phalloïdes ne se présentent pas à l'hôpital avant 24 à 48 heures, après qu'il soit clair que leur état est grave. « Il sera peut-être trop tard d'ici là », dit Carvalho.

Les chercheurs sont néanmoins enthousiasmés par les avancées médicales que cette méthode pourrait apporter. « Il devrait y avoir plus d'études scientifiques comme celle-ci », déclare Patočka.