Notre corps abrite d'innombrables microbes, tout comme nos tumeurs, semble-t-il. Au cours des 5 dernières années, les chercheurs ont montré que les tissus cancéreux contiennent des communautés entières de bactéries et de champignons. Maintenant, il semble que certaines des bactéries puissent être des complices du cancer. Dans un article paru dans Nature cette semaine, une équipe dirigée par Susan Bullman du Fred Hutchinson Cancer Center rapporte que dans les tumeurs buccales et colorectales, les bactéries vivent à l'intérieur des cellules cancéreuses et stimulent leur production de protéines connues pour supprimer les réponses immunitaires. Les intrus microbiens peuvent déclencher une réaction en chaîne qui empêche le système immunitaire de tuer les cellules cancéreuses, et ils peuvent également aider le cancer à se métastaser dans d'autres parties du corps.

L'étude ne prouve pas entièrement le cas d'un rôle bactérien dans le cancer, mais elle est très suggestive, déclare Laurence Zitvogel, immunologiste des tumeurs à l'Institut Gustave Roussy. "Cela montre que les bactéries présentes dans les tumeurs colorectales et buccales peuvent perturber activement l'équilibre immunitaire", dit-elle.

La confirmation que les microbes peuvent provoquer la croissance ou la propagation des tumeurs pourrait ouvrir de nouvelles voies pour rendre le traitement du cancer plus efficace, par exemple en tuant les bactéries avec des antibiotiques. Et parce que chaque type de cancer semble être accompagné d’un microbiome unique, les chercheurs étudient si les microbes pourraient être utilisés comme outil de diagnostic pour détecter le cancer tôt dans un échantillon de sang.

Jusqu'à récemment, la plupart des chercheurs sur le cancer pensaient que les tumeurs étaient stériles, explique Ravid Straussman, chercheur sur le cancer à l'Institut Weizmann des sciences. Mais il y a environ une décennie, en tant que post-doctorant au Broad Institute, Straussman a accidentellement découvert que les cellules cancéreuses pancréatiques et colorectales humaines cultivées en laboratoire cessaient de répondre à un médicament anticancéreux appelé gemcitabine lorsque des bactéries Mycoplasma étaient présentes dans la culture. La bactérie, a-t-il découvert, « protégeait » les cellules en produisant une enzyme qui décompose la gemcitabine.

Straussman a découvert qu'il pouvait rendre la gemcitabine inefficace chez les souris atteintes d'un cancer du côlon en injectant aux animaux d'autres types de bactéries, y compris une souche d'Escherichia coli, et que les traiter avec des antibiotiques rétablissait l'efficacité du médicament. Lorsqu'il a étudié 113 échantillons de cancer du pancréas humain, il a trouvé des bactéries qui produisaient les enzymes de mastication des médicaments dans 76 % d'entre eux, ce qui soulève la question de savoir si elles contribuaient à la résistance aux médicaments dans les cancers humains. Straussman et ses collègues prévoient maintenant un essai clinique pour tester si les antibiotiques peuvent améliorer le traitement du cancer du pancréas.

Peu de temps après, Gregory Sepich-Poore, doctorant dans le laboratoire du chercheur en microbiome Rob Knight à l'Université de Californie à San Diego (UCSD), cherchait des moyens de diagnostiquer précocement les cancers du pancréas. Il était motivé par la mort de sa grand-mère du cancer, qui est souvent diagnostiqué trop tard pour que le traitement soit efficace. Inspiré par l'article de Straussman de 2017, Sepich-Poore a commencé à parcourir le Cancer Genome Atlas, une grande base de données ADN des cancers humains, à la recherche d'extraits de matériel génétique provenant de microbes.

En mars 2020, lui, Knight et ses collègues ont rapporté que l'ARN et l'ADN microbiens étaient présents dans chacun des 33 types de cancers qu'ils ont étudiés et que chaque type de cancer avait un microbiome unique. L'équipe a également trouvé ces signatures microbiennes distinctes dans des échantillons de sang de patients atteints de cancer. Sur la base de leurs découvertes, Sepich-Poore et Knight ont cofondé Micronoma, une startup basée à San Diego, qui vise à identifier le cancer à un stade précoce dans des échantillons de sang, une soi-disant biopsie liquide.

Plus tard en 2020, Straussman et ses collègues ont confirmé que de nombreuses tumeurs ont des populations distinctes de microbes et ont découvert qu'elles résident principalement à l'intérieur des cellules cancéreuses et immunitaires, plutôt qu'entre ces cellules.

Les champignons s'installent également souvent dans les tumeurs. Dans une étude de 17 000 tumeurs, publiée dans Cell en septembre, les groupes UCSD et Weizmann ont découvert des espèces fongiques résidant dans chacun des 35 types de cancer. Encore une fois, chaque type de cancer était associé à une combinaison distincte d'espèces, ce qui pourrait aider à affiner les outils de diagnostic de Micronoma. (Straussman siège maintenant au conseil consultatif scientifique de la société.)

L'article rapporte une autre découverte frappante : certaines combinaisons d'espèces fongiques sont corrélées à des chances de survie plus faibles dans plusieurs types de cancers, le plus fortement dans les cancers de l'ovaire et du sein. En octobre, un autre groupe a rapporté quelque chose de similaire dans Cancer Cell : la présence d'une signature bactérienne particulière semblait accélérer la mort dans le cancer du pancréas. La probabilité de survie 2 ans après le traitement était double chez les patients qui n'avaient pas la signature. "C'est une découverte qui fait sourciller", déclare le co-auteur Martin Blaser, chercheur sur le microbiome du cancer à l'Université Rutgers, Piscataway, qui siège également au conseil consultatif scientifique de Micronoma.

Mais aucune de ces découvertes n'a montré à quel point les champignons ou les bactéries pourraient conduire à un résultat pire. Maintenant, Bullman et ses collègues ont abordé la question en étudiant huit tumeurs retirées de patients atteints de cancer de la bouche et 19 autres de patients atteints de cancer colorectal. La cartographie de la distribution des microbes a montré qu'ils ne colonisaient que des zones spécifiques des tumeurs. Ces régions infectées avaient des niveaux élevés de protéines connues pour supprimer les cellules T anticancéreuses ou alimenter la croissance du cancer. Les cellules T se sont accumulées à l'extérieur de ces régions, ont découvert les chercheurs, mais peu ont été trouvées à l'intérieur. (Au lieu de cela, les régions contenaient des neutrophiles, un type de cellule immunitaire qui combat les infections, entre autres tâches.) "Il est concevable que les bactéries éloignent d'une manière ou d'une autre les cellules T de la tumeur", déclare Blaser.

En utilisant une technique appelée séquençage unicellulaire, les chercheurs ont découvert que les bactéries infectaient préférentiellement les cellules épithéliales cancéreuses - qui tapissent la surface interne des organes - et que seules les cellules dans lesquelles les bactéries Fusobacterium et Treponema étaient dominantes avaient tendance à présenter à la fois des caractéristiques immunosuppressives et favorisant le cancer.

"Cet article comble une lacune critique" en montrant que les bactéries à l'intérieur des cellules cancéreuses peuvent modifier le comportement des cellules, déclare George Miller, médecin spécialiste du cancer et chercheur à Trinity Health of New England.

Bullman et ses collègues ont également co-cultivé des espèces de Fusobacterium avec des sphéroïdes du cancer du côlon - de petits modèles de cancers humains - intégrés dans une matrice contenant des neutrophiles, et les ont comparés à des sphéroïdes sans bactéries. Avec les bactéries présentes, les neutrophiles avaient tendance à se déplacer vers les cellules cancéreuses, tout comme ils l'ont fait dans les échantillons de tumeurs des patients. Et les chercheurs ont vu des cellules cancéreuses infectées se détacher des sphéroïdes et migrer, ce qui, selon Bullman, pourrait être un signe qu'elles métastasent.

Zitvogel dit que l'article brosse un tableau plausible de la façon dont les microbes pourraient entraver les défenses de l'organisme contre le cancer. Pourtant, le modèle sphéroïde « est une approche réductionniste », prévient-elle ; le corps humain, qui dispose d'un arsenal varié de cellules immunitaires et d'un microbiome diversifié et largement bénéfique, peut avoir d'autres mécanismes qui empêchent les cancers de métastaser.

L'étude était petite et n'incluait que deux types de cancers, ajoute Straussman, ce qui laisse beaucoup de travail à faire. Mais, "les recherches de Bullman nous ont montré comment nous devrions explorer le microbiome tumoral", dit-il. "Ce document a fait un grand pas en avant dans le domaine."