Des bactéries génétiquement modifiées peuvent détecter les cellules cancéreuses dans une première expérience mondiale
Cet article reprend librement un résumé fait par le Dr Dan Worthley, gastroenterologue et oncologue de l'Institut de Recherches Médicales de l'Université d'Adélaïde dans le sud de l'Australie. Il raconte comment est née l'idée d'instrumenter des bactéries afin qu'elles puissent détecter précocement des cellules cancéreuses, lors de discussions entre une équipe de chercheurs de l'Université de Californie à San Diego, et d'autres, dont lui-même, de l'Université d'Adélaïde. Il a écrit ce résumé dans The Conversation, une revue libre de droits, ce 10 août 2023, et fait référence à une publication publiée le même jour par ces mêmes équipes dans Science « Engineered bacteria detect tumor DNA ».
Cette approche toute nouvelle fait abondamment usage de la technologie CRISPR, qui a valu le Prix Nobel de Chimie 2020 à Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier, et que j'ai documenté ailleurs sur mon site. Après avoir testé l'approche in-vitro, les chercheurs ont confirmé l'efficacité de cette approche sur des souris transgéniques. Bien évidemment, de nombreux obstacles restent à franchir avant de pouvoir tester ce modèle cellulaire de détection des cancers chez l'homme, ainsi que l'écrivent les chercheurs eux-mêmes. Des méthodes diagnostiques de cancers existent bien sûr déjà, mais ces biocapteurs peuvent être programmés de sorte qu'un signal de maladie - dans ce cas, une séquence spécifique d'ADN acellulaire - puisse déclencher une thérapie biologique spécifique, directement à l'endroit où la maladie est détectée en temps réel :
« À mesure que la technologie médicale progresse, de nombreuses maladies pourraient être détectées, prévenues et guéries avec des cellules plutôt qu'avec des pilules.
Cette branche de la médecine est appelée thérapie cellulaire. Elle est déjà utilisée en pratique clinique dans certaines situations, comme les patients recevant des greffes microbiennes fécales lorsqu'ils ont une infection gastro-intestinale grave, ou une greffe de moelle osseuse pour traiter un cancer du sang.
En utilisant la biologie synthétique, nous pouvons également concevoir des cellules nouvelles et améliorées qui pourraient nous aider à gérer diverses maladies. Dans une nouvelle étude publiée aujourd'hui dans Science , mes collègues et moi décrivons comment nous avons conçu des bactéries pour détecter avec succès les cellules cancéreuses.
Tirer parti des bactéries compétentes
Notre projet a commencé par une présentation du biologiste synthétique Rob Cooper lors de la réunion de laboratoire hebdomadaire de notre collègue Jeff Hasty à l'Université de Californie à San Diego. Rob étudiait les gènes et le transfert de gènes dans les bactéries.
Le transfert de gènes (ou héritage) est le processus par lequel les gènes sont transmis d'une cellule à une autre. Ils peuvent être hérités verticalement - lorsqu'une cellule réplique son ADN et se divise en deux cellules distinctes. C'est ce qui se passe dans la reproduction, quand les enfants héritent de l'ADN de leurs parents.
Cependant, les gènes peuvent également être hérités horizontalement - lorsque l'ADN est transmis entre des cellules non apparentées, en dehors de l'héritage parent-enfant.
Le transfert horizontal de gènes est assez courant dans le monde microbien. Certaines bactéries peuvent récupérer des gènes à partir d'ADN acellulaire trouvés dans leur environnement immédiat. Cet ADN flottant est libéré lorsque les cellules meurent. Lorsque les bactéries absorbent de l'ADN acellulaire dans leurs cellules, cela s'appelle la compétence naturelle.
Ainsi, les bactéries compétentes peuvent échantillonner leur environnement proche et, ce faisant, acquérir des gènes susceptibles de leur procurer un avantage.
Après la présentation de Rob, nous nous sommes livrés à des spéculations frénétiques. Si les bactéries peuvent absorber l'ADN et que le cancer est défini génétiquement par une modification de son ADN, alors, théoriquement, les bactéries pourraient être modifiées pour détecter le cancer.
Le cancer colorectal semblait une preuve de concept logique car l'intestin n'est pas seulement plein de microbes, mais aussi plein d'ADN tumoral lorsqu'il est touché par un cancer.
Nous mettons la bactérie à l'épreuve
Acinetobacter baylyi, une bactérie naturellement compétente, a été choisie pour être le biocapteur expérimental - une cellule détectant la maladie.
Notre équipe a modifié le génome d'A. baylyi pour qu'il contienne de longues séquences d'ADN afin de refléter l'ADN trouvé dans un gène de cancer humain que nous souhaitions capturer. Ces séquences d'ADN "complémentaires" fonctionnaient comme des coussinets d'atterrissage collants - lorsque l'ADN tumoral spécifique était absorbé par la bactérie, il était plus susceptible de s'intégrer dans le génome bactérien.
Il était important d'intégrer – de maintenir en place – l'ADN de la tumeur. Ce faisant, nous pourrions activer d'autres gènes intégrés, dans ce cas un gène de résistance aux antibiotiques, comme signal du cancer détecté.
Le signal fonctionnerait comme suit : si les bactéries pouvaient être cultivées sur des plaques de culture chargées d'antibiotiques, leur gène de résistance aux antibiotiques était actif. Par conséquent, ils avaient détecté le cancer.
Nous avons mené une série d'expériences dans lesquelles nos nouveaux biocapteurs bactériens et cellules tumorales ont été réunis dans des systèmes de plus en plus complexes.
Au départ, nous avons simplement incubé le biocapteur avec de l'ADN tumoral purifié. Autrement dit, nous avons présenté à notre biocapteur l'ADN exact contre lequel il a été conçu pour le détecter - et cela a fonctionné. Ensuite, nous avons développé le biocapteur aux côtés de cellules tumorales vivantes. Encore une fois, il a détecté l'ADN de la tumeur.
En fin de compte, nous avons livré le biocapteur à des souris vivantes qui avaient ou n'avaient pas de tumeurs. Dans un modèle murin de cancer colorectal, nous injectons des cellules cancéreuses colorectales de souris dans le côlon à l'aide d'une coloscopie de souris.
Pendant plusieurs semaines, les souris qui ont reçu une injection de cellules cancéreuses développent des tumeurs, tandis que les souris qui n'ont pas reçu d'injection servent de groupe de comparaison sain. Notre biocapteur a parfaitement discriminé les souris avec et sans cancer colorectal.
Les débuts prometteurs de CATCH - mais des tests supplémentaires sont nécessaires
Après ces résultats encourageants, nous avons instrumenté la bactérie encore davantage. Le biocapteur peut désormais distinguer les changements d'une seule paire de bases dans l'ADN de la tumeur, permettant une précision finement réglée dans la façon dont il détecte et cible les gènes. Nous avons nommé cette technologie CATCH : dosage cellulaire pour le transfert de gène horizontal ciblé et discriminé par CRISPR (Cellular Assay for Targeted, CRISPR-discriminated Horizontal gene transfer).
CATCH est très prometteur. Cette technologie utilise l'ADN acellulaire comme nouvel intrant pour les circuits biologiques synthétiques, et donc pour la détection d'une gamme de maladies différentes, en particulier les infections et les cancers.
Cependant, il n'est pas encore prêt à être utilisé en clinique. Nous travaillons activement sur les prochaines étapes - pour augmenter l'efficacité de la détection de l'ADN, pour évaluer de manière plus critique les performances de ce biocapteur par rapport à d'autres tests de diagnostic et, bien sûr, pour assurer la sécurité des patients et de l'environnement.
L'aspect le plus excitant des soins de santé cellulaires, cependant, n'est pas dans la simple détection de la maladie. Un laboratoire peut le faire.
Mais ce qu'un laboratoire ne peut pas faire, c'est associer la détection d'une maladie (un diagnostic) aux cellules qui répondent réellement à la maladie avec un traitement approprié.
Cela signifie que les biocapteurs peuvent être programmés de sorte qu'un signal de maladie - dans ce cas, une séquence spécifique d'ADN acellulaire - puisse déclencher une thérapie biologique spécifique, directement à l'endroit où la maladie est détectée en temps réel » - Traduction libre du texte de Dan Worthley dans The Conversation, 10 août 2023.