NATURE NEWS 12 janvier 2023
Un essai clinique règle le débat sur la meilleure conception de l’ARN messager pour les vaccins contre le COVID
Le plus grand défenseur de l'ARN messager "non modifié" pour les vaccins contre les maladies infectieuses change d’avis.
par Elie Dolgin pour Nature
Ce n'est qu'un petit ajustement chimique, mais il a déclenché une énorme division dans la communauté de recherche sur l’ARNm.
Les partisans soutiennent qu'une simple modification chimique de l'épine dorsale de l'ARNm est cruciale pour le succès des vaccins à ARNm, leur permettant de déclencher une réponse immunitaire puissante sans effets secondaires massifs. Pièce A : les vaccins à succès contre le COVID-19 fabriqués par Pfizer-BioNTech et Moderna, qui ont tous deux cette modification. Mais certains fabricants d'ARNm soutiennent depuis longtemps que l'ARNm non modifié provoque une réponse immunitaire supérieure aux agents pathogènes - une considération en rupture avec les tenants de l’ARNm modifié, qui a eu de grandes implications dans le développement de vaccins à ARNm.
Le plus grand champion de l'approche non modifiée a changé de ton. CureVac – qui est l'une des plus anciennes sociétés spécialisées dans l'ARNm au monde et qui est basée à Tübingen, en Allemagne – abandonne l'ARNm non modifié et adopte la version modifiée pour l'ensemble de son portefeuille de vaccins contre les maladies infectieuses après les résultats décevants des essais de ses vaccins contre le COVID-19 .
L'ARNm modifié est la "technologie la plus performante pour les vaccins prophylactiques", a déclaré Franz-Werner Haas, directeur général sortant de CureVac, lors d'une conférence téléphonique la semaine dernière pour annoncer le changement stratégique de l'entreprise - un retrait d'une position qu'elle occupait depuis sa fondation en 2000.
La volte-face de la société devrait aider à mettre fin au débat de plusieurs décennies entre scientifiques sur le type d'ARNm le plus adapté à protéger contre la grippe, le SARS-CoV-2 et d'autres menaces virales. Le changement de stratégie de CureVac dans le domaine des maladies respiratoires ne laisse que quelques produits à un stade avancé dépendant de l'ARNm non modifié, qui sont tous des vaccins candidats contre le COVID-19 en cours de développement en Asie.
Les modifications
Les vaccins conçus autour de l'ARNm fonctionnent en donnant au corps des instructions sur la façon de fabriquer des protéines virales. Ces protéines entraînent ensuite le système immunitaire à produire des anticorps capables de désarmer les agents pathogènes envahisseurs. Mais le processus ne fonctionne que si le système immunitaire ne considère pas l'ARNm du vaccin lui-même comme une menace.
C'est là qu'interviennent les modifications. Au milieu des années 2000, les scientifiques ont découvert que le remplacement de l'un des quatre blocs de bases de l'ARN, appelés nucléotides, par un analogue apparenté contribuait à rendre l'ARNm moins visible par le système immunitaire. Les vaccins pourraient alors être administrés à des doses plus élevées, permettant des réponses anticorps maximales avec moins d'effets secondaires désagréables - fièvres, frissons, courbatures - qui résultent des réactions immunitaires à l'ARNm lui-même (une mini-revue sur les modifications chimiques, comprenant les références aux articles et auteurs y ayant contibué, est disponible ici)
Pendant des décennies, CureVac a pensé qu'il pouvait obtenir le même effet en ajustant la séquence d'ARNm pour éviter de déclencher l'alarme immunitaire. La société a affirmé que son ARNm « optimisé » pouvait induire toute la gamme des réponses immunitaires souhaitées sans aucun problème majeur de sécurité. Mais lors des tests en phases avancées, le vaccin expérimental de CureVac n'a pas produit suffisamment d'anticorps pour contrecarrer les variantes émergentes du SARS-CoV-2. Le consensus général est que la dose de CureVac était trop faible mais n'a pas pu être augmentée en raison de problèmes de tolérance.
La société a créé un vaccin de nouvelle génération qui, bien que toujours construit autour d'ARNm non modifié, semblait générer des réponses immunitaires plus robustes à la même dose que celle utilisée pour son vaccin précédent. Le produit est entré dans les essais cliniques en mars 2022. Mais à peu près au même moment, un changement d'état d'esprit s'est installé dans l’entreprise.
Comme Haas l'a dit à Nature dans une interview ce mois-là, "il ne faudrait pas devenir dogmatique par rapport à" la question des modifications de l'ARNm. CureVac et son partenaire de co-développement, GSK de Londres, ont décidé de se lancer dans une véritable étude de l'ARNm modifié, l'idée étant, comme l'a dit Haas, de "laisser parler les données ».
En août, un autre vaccin candidat COVID-19 de CureVac est entré dans les essais cliniques, celui-ci mis à jour pour refléter la variante Omicron circulante du SRAS-CoV-2 – et maintenant avec un ARNm modifié.
Conversion chimique
Le 6 janvier, CureVac a rapporté des données d'essais préliminaires comparant les deux vaccins de nouvelle génération. À la même dose, une injection de l'ARNm modifié a suscité environ le même nombre d'anticorps anti-coronavirus que le vaccin de nouvelle génération basé sur l'ARNm non modifié. Mais surtout, cela a également causé beaucoup moins d'effets secondaires, permettant à CureVac d'augmenter la dose en toute sécurité pour une protection immunitaire maximale.
Les données en faveur des modifications étaient «très convaincantes», déclare Phil Dormitzer, responsable mondial de la recherche et du développement de vaccins chez GSK. "L'ARN modifié a vraiment fait ses preuves." CureVac, en collaboration avec GSK, va maintenant de l'avant avec l'ARNm modifié à haute dose pour ses deux programmes de vaccin contre le COVID-19 et la grippe.
CureVac n'est pas la première entreprise à mener des essais de candidats vaccins à ARNm, avec et sans modifications. D'autres sociétés, dont BioNTech à Mayence, en Allemagne, et Sanofi, dont le siège est à Paris, l'ont également fait, mais aucune n'a divulgué ses résultats complets. "C'est pourquoi l'étude CureVac est si utile", déclare le vaccinologue Norbert Pardi de la faculté de médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie.
Les données sont peut-être préliminaires, mais "il s'agit de la première comparaison directe menée par la même entreprise", dit-il. Et, selon Pardi, cela montre clairement que "l'ARN modifié est la voie à suivre".
Un autre partisan de longue date de l'ARNm "naturel", la société Translate Bio, désormais filiale de Sanofi, a abandonné l'approche l'année dernière. Cela ne laisse qu'une poignée de nouveaux acteurs de l'ARNm préconisant toujours l'ARNm non modifié dans les vaccins respiratoires. Parmi eux se trouve la société Abogen Biosciences de Suzhou, en Chine, qui est la plus avancée dans ses essais d'un vaccin COVID-19 développé à l'aide d'ARNm non modifié. Peu de scientifiques s'attendent à ce que le vaccin soit bien meilleur que le premier produit de CureVac.
"L'industrie s'est à peu près alignée sur l'utilisation de nucléotides modifiés", déclare Michael Heartlein, co-fondateur de Translate Bio.
Un rôle pour les ARNm naturels
C'est vrai pour les maladies infectieuses au moins, et avec les formulations actuelles. Il existe d'autres moyens encore non prouvés d'administrer des vaccins à ARNm qui pourraient ne pas avoir besoin de la modification chimique. Et dans le domaine de l'oncologie, les vaccins à base d'ARNm non modifiés pourraient être utiles pour les «vaccins thérapeutiques», qui traitent la maladie plutôt que de la prévenir.
Les vaccins contre le cancer aident le système immunitaire à reconnaître les cellules tumorales afin que les lymphocytes T tueurs puissent monter une attaque. Dans ce contexte, la tendance des vaccins à ARNm naturel à déclencher la production de molécules immunitaires peut être bénéfique.
Les mêmes molécules pourraient supprimer les types de réponse d’anticorps nécessaires pour combattre les agents de maladies infectieuses, note Katalin Karikó, la biochimiste qui a été la première à démontrer l'importance des modifications de l'ARNm pour éviter les réponses immunitaires indésirables (*) et qui travaille maintenant comme consultante pour BioNTech. Cependant, elle ajoute que pour le cancer, les cellules immunitaires tueuses sont davantage la clé.
Un test devrait arriver bientôt : dans le courant de cette année, BioNTech, dont les vaccins anticancéreux utilisent de l'ARNm non modifié, et Moderna, qui utilise des ARNm modifiés, rapporteront des données complètes sur les performances de leurs vaccins dans le traitement du mélanome.
(*) dans cet article de Katalin Karikó et Drew Weissman, ce qu'on appelle « récepteurs Toll-like » sont des récepteurs transmembranaires des cellules, d'une dizaine de types différents chez l'être humain, qui reconnaissent de façon large, des structures d'agents pathogènes, et qui induisent à l'intérieur des cellules une réaction immunitaire dite « innée », parce qu'elle existe naturellement chez tous les individus, sans avoir été déjà exposés à ce pathogène ou à un vaccin correspondant. Cette réaction innée est souvent bénigne. C'est ce qui se produit en cas de blessure, par exemple, et alors qu'une inflammation apparaît. Cette inflammation est la réponse immunitaire innée due à l'exposition à des agents pathogènes. Dans certains cas, cette réaction peut être sérieuse et demander des soins d'urgence.
Par opposition, la réaction immunitaire adaptative est une réaction qui demande un apprentissage, et donc une première exposition à un pathogène, ou à une protéine appartenant à celui-ci (soit donc un vaccin). La réaction adaptative intervient après la réaction innée qui est le premier rempart. Les adjuvants ajoutés aux vaccins ont généralement pour but de faire démarrer une réaction innée et de stimuler la réaction adaptative, c'est à dire la production d'anticorps et de lymphocytes-T.