Traduction d'une note brève, parue dans Nature, le 12 février 2021
(PDF de l'article original en anglais)(la note sur la page de Nature)

Comment les lymphocytes T cytotoxiques ( Killer T cells) pourraient renforcer l'immunité contre le COVID face à de nouveaux variants.

Dans la course contre les variants émergents de coronavirus, les chercheurs regardent au-delà des anticorps pour trouver des indices d’une protection durable contre le COVID-19.

Les préoccupations concernant les variants de coronavirus qui pourraient être partiellement résistants aux défenses par anticorps ont suscité un regain d'intérêt pour les autres réponses immunitaires qui protègent contre les virus. En particulier, les scientifiques espèrent que les lymphocytes T - un groupe de cellules immunitaires qui peuvent cibler et détruire les cellules infectées par le virus - pourraient fournir une certaine immunité contre le COVID-19, même si les anticorps deviennent moins efficaces pour lutter contre la maladie.

Les chercheurs examinent maintenant les données disponibles, à la recherche de signes indiquant que les lymphocytes T pourraient aider à maintenir une immunité durable.

« Nous savons que les anticorps sont probablement moins efficaces, mais peut-être que les lymphocytes T peuvent nous sauver », déclare Daina Graybosch, analyste en biotechnologie à la banque d'investissement SVB Leerink à New York. « Cela a un sens biologiquement. Nous n'avons pas les données, mais nous pouvons l’espérer. »

Le développement d'un vaccin contre le coronavirus s'est largement concentré sur les anticorps, et pour une bonne raison, déclare l'immunologiste Alessandro Sette de l'Institut d’immunologie La Jolla en Californie. Les anticorps - en particulier ceux qui se lient à des protéines virales cruciales et bloquent l’infection (note personnelle : les anticorps neutralisants) - peuvent détenir la clé de « l’immunité stérilisante », qui non seulement réduit la gravité d’une maladie, mais prévient complètement l’infection.

Ce niveau de protection est considéré comme l'étalon-or, mais il nécessite généralement un grand nombre d'anticorps, dit Sette. « C’est formidable si cela peut être réalisé, mais ce n’est pas forcément toujours le cas », dit-il.

Lymphocytes T cytotoxiques (Killer T cells)

Parallèlement aux anticorps, le système immunitaire produit un bataillon de lymphocytes T capables de cibler les virus. Certains d'entre eux, connus sous le nom de cellules T cytotoxiques (ou cellules T CD8 + ; cytotoxique = toxique pour les cellules ), recherchent et détruisent les cellules infectées par le virus. D'autres, appelées lymphocytes T auxiliaires (ou cellules T CD4 +), sont importants pour diverses fonctions immunitaires, notamment la stimulation de la production d'anticorps et de cellules T tueuses.

Les lymphocytes T n'empêchent pas l'infection, car ils n'interviennent qu'après qu'un virus s'est infiltré dans l'organisme. Mais ils sont importants pour éliminer une infection qui a déjà commencé. Dans le cas du COVID-19, les lymphocytes T cytotoxiques pourraient faire la différence entre une infection légère et une infection grave nécessitant un traitement hospitalier, explique Annika Karlsson, immunologiste à l'Institut Karolinska de Stockholm. « S'ils sont capables de tuer les cellules infectées par le virus avant qu'il ne se propage des voies respiratoires supérieures, cela influera l’état de votre maladie», dit-elle. Ils pourraient également réduire la transmission en limitant la quantité de virus en circulation chez une personne infectée, ce qui signifie que la personne rejette moins de particules virales dans la communauté.

Les lymphocytes T pourraient également être plus résistants que les anticorps aux menaces posées par les variants émergents. Des études menées par Sette et ses collègues ont montré que les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 génèrent généralement des lymphocytes T qui ciblent au moins 15 à 20 fragments différents de protéines de coronavirus. Mais les fragments de protéines utilisés pour cibles peuvent varier considérablement d'une personne à l'autre, ce qui signifie qu'une population générera une grande variété de cellules T qui pourraient piéger un virus. « Cela rend très difficile pour le virus de muter pour échapper à la reconnaissance cellulaire», dit Sette, «contrairement à la situation pour les anticorps.»

Ainsi, lorsque des tests en laboratoire ont montré que le variant 501Y.V2 identifié en Afrique du Sud (également appelé B.1.351) est partiellement résistant aux anticorps élevés contre les variants précédents du coronavirus, les chercheurs se sont demandé si les lymphocytes T pourraient être moins vulnérables à ses mutations.

Les premiers résultats suggèrent que cela pourrait être le cas. Dans un pre-print publié le 9 février, les chercheurs ont découvert que la plupart des réponses des lymphocytes T dus à la vaccination contre le coronavirus ou à une infection antérieure ne ciblent pas les régions qui ont été mutées dans deux variants récemment découverts, dont 501Y.V2. Sette dit que son groupe a également des preuves préliminaires que la grande majorité des réponses des lymphocytes T ne seront probablement pas affectés par les mutations.

Si les lymphocytes T restent actifs contre le variant 501Y.V2, ils pourraient protéger contre une maladie grave, explique l'immunologiste John Wherry de l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie. Mais il est difficile de le savoir à partir des données disponibles jusqu'à présent, prévient-il. « Nous essayons de déduire de nombreuses informations scientifiques et mécanistiques, à partir de données qui ne lespeuvent pas vraiment les fournir », dit-il. « Nous sommes en quelque sorte en train de mettre les choses ensemble et de construire un pont à travers ces grandes lacunes. »

Mise à jour des vaccins

Les chercheurs ont analysé les données d'essais cliniques pour plusieurs vaccins contre les coronavirus, pour rechercher des indices quant à savoir si leur efficacité s'estompe face au variant 501Y.V2. Jusqu'à présent, au moins trois vaccins - un vaccin protéique fabriqué par la société Novavax de Gaithersburg dans le Maryland, un vaccin à injection unique fabriqué par Johnson & Johnson et un vaccin fabriqué par AstraZeneca de Cambridge et l'Université d'Oxford - étaient moins efficaces pour se protéger contre les formes légères de COVID-19 en Afrique du Sud, où le variant 501Y.V2 domine, que dans les pays où ce variant est moins courant.

Dans le cas du vaccin AstraZeneca, les résultats ont été particulièrement frappants : le vaccin n’était efficace qu’à 22% contre le COVID-19 léger sur un échantillon de 2000 personnes en Afrique du Sud. Cependant, cet essai était trop petit et ses participants trop jeunes pour que les chercheurs puissent tirer des conclusions sur la forme grave de la maladie, déclare Shane Crotty, immunologiste à l'Institut d'immunologie La Jolla.

Certains développeurs de vaccins contre les coronavirus cherchent déjà des moyens de développer des vaccins de nouvelle génération qui stimulent plus efficacement les lymphocytes T. Les anticorps ne détectent que les protéines à l'extérieur des cellules, et de nombreux vaccins contre les coronavirus ciblent une protéine appelée spike qui décore la surface du virus. Mais la protéine spike est « assez variable », ce qui suggère qu'elle peut être sujette aux mutations, dit Karlsson, et augmente le risque que les variants émergents puissent échapper à leur détection par les anticorps.

Les lymphocytes T, en revanche, peuvent cibler les protéines virales exprimées à l'intérieur des cellules infectées, et certaines de ces protéines sont très stables, dit-elle. Cela soulève la possibilité de concevoir des vaccins contre des protéines qui mutent moins fréquemment que la protéine spike, et d'incorporer des cibles de plusieurs protéines dans un seul vaccin.

La société de biotechnologie Gritstone Oncology d'Emeryville, en Californie, conçoit un vaccin expérimental qui incorpore le code génétique de fragments de plusieurs protéines de coronavirus connues pour provoquer des réponses des lymphocytes T, ainsi que pour la protéine spike complète, afin de garantir que les réponses des anticorps soient robustes. Les essais cliniques devraient commencer au premier trimestre de cette année.

Mais le président de Gritstone, Andrew Allen, espère que les vaccins actuels seront efficaces contre les nouveaux variants et que le vaccin de son entreprise ne sera jamais nécessaire. « Nous l'avons développé uniquement pour nous préparer à de mauvais scénarios », dit-il. « Nous espérons raisonnablement que tout ce que nous avons fait était une perte de temps. Mais c’est bien d’être prêt. »