NATURE NEWS 16 novembre 2022 (Nature 611, 649 (2022))
Voici comment un gène lié à l’Alzheimer ravage le cerveau
Une étude sur des cellules et des souris suggère que la variante APOE4 affecte l'isolation très importante autour des cellules nerveuses.
PAR ELIE DOLGIN pour Nature
Un neurone (en vert) d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer contient un complex protéinique inhabituel (en rose) encerclant le noyau (en jaune)
Aucune variante génétique n'est un facteur de risque plus important pour la maladie d'Alzheimer que celle appelée APOE4. Mais exactement comment ce gène stimule les lésions cérébrales est un mystère.
Une étude(1) a maintenant établi un lien entre APOE4 et un traitement défectueux du cholestérol dans le cerveau, ce qui entraîne à son tour des défauts dans les gaines isolantes qui entourent les fibres nerveuses et facilitent leur activité électrique. Les résultats préliminaires suggèrent que ces changements pourraient entraîner des déficits de mémoire et d'apprentissage. Et les travaux suggèrent que les médicaments qui restaurent le traitement du cholestérol dans le cerveau pourraient traiter la maladie.
"Cela s’accorde avec le fait que le cholestérol doit être au bon endroit", explique Gregory Thatcher, biologiste chimiste à l'Université de l'Arizona à Tucson.
Lipides insipides
L'héritage d'une seule copie d'APOE4 multiplie par trois le risque de développer la maladie d'Alzheimer ; avoir deux copies augmente les chances de 8 à 12 fois. Les interactions entre la protéine codée par APOE4 et les plaques collantes d'amyloïde - une substance liée à la mort des cellules cérébrales - dans le cerveau expliquent en partie la connexion. Mais ces interactions ne constituent pas toute l'histoire.
Comme le neuroscientifique Li-Huei Tsai du Massachusetts Institute of Technology (MIT) de Cambridge et ses collègues le rapportent aujourd'hui dans Nature, APOE4 déclenche des cellules cérébrales isolantes appelées oligodendrocytes pour accumuler le cholestérol - un type de lipide - dans tous les mauvais endroits.
Cela interfère avec la capacité des cellules à recouvrir les fibres nerveuses d'une enveloppe protectrice constituée d'un matériau riche en lipides appelé myéline. La signalisation électrique dans le cerveau ralentit alors et la cognition en souffre généralement.
L'équipe de Tsai avait précédemment lié les changements lipidiques à des dysfonctionnements dans d'autres types de cellules, y compris certaines qui offrent un soutien structurel aux neurones(2) et d'autres qui fournissent une protection immunitaire pour le cerveau(3). Les dernières découvertes ajoutent les oligodendrocytes et leur fonction essentielle dans la myéline à l’ensemble.
"Il s'agit vraiment de rassembler toutes les pièces", déclare Julia TCW, neuroscientifique à l'Université de Boston dans le Massachusetts.
Embouteillage de cholestérol
En collaboration avec la biologiste informatique du MIT Manolis Kellis, Tsai et ses collègues ont commencé par analyser les modèles d'activité génique dans les tissus du cortex préfrontal - le centre cognitif du cerveau - de 32 personnes décédées qui avaient deux, une ou aucune copie d'APOE4 et différents cas d'Alzheimer .
Lorsque les chercheurs ont examiné les cellules cérébrales affectées par APOE4, ils ont noté des anomalies dans de nombreux systèmes de métabolisation des lipides. Mais les défauts dans la façon dont les oligodendrocytes traitent le cholestérol semblaient « particulièrement graves », dit Tsai.
L'équipe a créé des cultures d'oligodendrocytes humains avec diverses formes du gène APOE. Les cellules avec la variante APOE4, a découvert le groupe, avaient tendance à accumuler du cholestérol à l'intérieur des organites internes. Ils ont expulsé des quantités relativement faibles de cholestérol, ce qui les a rendus moins aptes à former des gaines de myéline.
Les chercheurs ont ensuite traité les cellules porteuses d'APOE4 avec une substance appelée cyclodextrine, qui stimule l'élimination du cholestérol. Cela a aidé à restaurer la formation de myéline. Les chercheurs ont également découvert que chez les souris possédant deux copies d'APOE4, la cyclodextrine semblait éliminer le cholestérol du cerveau, améliorer le flux de cholestérol dans les gaines de myéline et stimuler les performances cognitives des animaux.
Cholesterol buster
Les découvertes chez la souris concordent avec l'expérience d'une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer qui a pris une formulation similaire de cyclodextrine dans le cadre d'un programme spécial d'accès aux médicaments, comme l'a rapporté en 2020 le fabricant du médicament, Cyclo Therapeutics à Gainesville, en Floride. Les fonctions cognitives de l'individu sont restées stables pendant 18 mois de traitement, indique la société.
Cependant, la cyclodextrine pourrait ne pas être idéale pour corriger les déséquilibres lipidiques dans le cerveau. "C'est une sorte de marteau de forgeron", déclare Leyla Akay, neuroscientifique au laboratoire de Tsai et co-auteur de la dernière étude. "Il épuise simplement le cholestérol des cellules."
Mais de meilleures thérapies pourraient émerger maintenant que Tsai et son équipe ont contribué à mettre la dérégulation du cholestérol sur la carte de la recherche sur la maladie d'Alzheimer. "Cette étude met en évidence l'importance du rôle du cholestérol dans le cerveau", déclare Irina Pikuleva, biochimiste à l'Université Case Western Reserve à Cleveland, Ohio, "et nous devons maintenant essayer toutes les stratégies disponibles pour cibler le cholestérol cérébral".
Références
(1) Blanchard, J. W. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05439-w (2022). PDF
(2) Sienski, G. et al. Sci. Transl. Med. 13, eaaz4564 (2021). On-line - PDF
(3) Victor, M. B. et al. Cell Stem Cell 29, 1197–1212 (2022). On-line