Variantes de GBA et maladie de Parkinson : mécanismes et traitements

Le gène GBA code pour l'enzyme lysosomale glucocérébrosidase (GCase), qui maintient l'homéostasie des glycosphingolipides. Environ 5 à 15 % des patients parkinsoniens présentent des mutations du gène GBA, ce qui en fait numériquement le facteur de risque génétique le plus important de la maladie de Parkinson (MP). Cliniquement, la MP associée à la GBA est identique à la MP sporadique, mis à part un âge d'apparition plus précoce, des troubles cognitifs plus fréquents et une progression plus rapide. Les mutations de GBA peuvent être associées à des mécanismes de perte et de gain de fonction. Une caractéristique clé de la MP est la présence d’inclusions protéiques intraneuronales appelées corps de Lewy, constituées principalement d’alpha-synucléine. Les mutations du gène GBA peuvent entraîner une perte de l'activité de la GCase et un dysfonctionnement lysosomal, ce qui peut altérer le métabolisme de l'alpha-synucléine. Les modèles de déficit en GCase démontrent un dysfonctionnement de la voie autophagique-lysosomale et une accumulation ultérieure d'alpha-synucléine. Ce dysfonctionnement peut également conduire à un métabolisme lipidique aberrant, notamment à l’accumulation de glycosphingolipides, de glucosylcéramide et de glucosylsphingosine. Certaines mutations provoquent un mauvais repliement de la GCase et sa rétention dans le réticulum endoplasmique, activant les réponses au stress, notamment la réponse protéique non repliée, qui peut contribuer à la neurodégénérescence. En plus de ces mécanismes, un déficit en GCase a également été associé à un dysfonctionnement mitochondrial et à une neuroinflammation, impliqués dans la pathogenèse de la MP. Cette revue discute des voies associées à la GBA-MP et met en évidence les traitements potentiels qui peuvent agir pour cibler la GCase et prévenir la neurodégénérescence.