Un gène humain lié à des cerveaux plus gros est né d'un ADN apparemment inutile

Des chercheurs découvrent comment les séquences d'ADN doivent muter pour libérer leur ARN afin de fabriquer des protéines

par Elizabeth PENNISI

Les biologistes savent depuis longtemps que de nouveaux gènes codant pour des protéines peuvent apparaître par la duplication et la modification de gènes existants. Mais certains gènes protéiques peuvent également provenir de zones du génome qui encodaient autrefois des brins d'ARN sans utilité. La manière dont les nouveaux gènes protéiques font surface de cette manière restait cependant un mystère.

Une nouvelle étude identifie des mutations qui transforment des séquences d'ADN apparemment inutiles en gènes potentiels en conférant à leur ARN codé la capacité d'échapper au noyau cellulaire - une étape critique pour se traduire en une protéine. Les auteurs de l'étude mettent en évidence 74 gènes de protéines humaines qui semblent être apparus de novo de cette manière, dont plus de la moitié ont émergé après que la lignée humaine se soit séparée des chimpanzés. Certains de ces nouveaux gènes peuvent avoir joué un rôle dans l'évolution de nos cerveaux relativement grands et complexes. Lorsqu'il est ajouté aux souris, l'un d'entre eux a rendu le cerveau des rongeurs plus gros et plus humain, rapportent les auteurs cette semaine dans Nature Ecology & Evolution.

de novo gene macaque human brain — Tailles comparées d'un cerveau humain et d'un cerveau de macaque

"Ce travail est une grande avancée", déclare Anne-Ruxandra Carvunis, biologiste de l'évolution à l'Université de Pittsburgh, qui n'a pas participé à la recherche. Cela "suggère que la naissance de gènes de novo pourrait avoir joué un rôle dans l'évolution du cerveau humain ».

Bien que certains gènes codent pour des ARN qui ont eux-mêmes des fonctions structurelles ou régulatrices, ceux qui codent pour des protéines créent à la place un ARN intermédiaire. Fabriqués dans le noyau comme les autres ARN, ces ARN messagers (mARN) sortent dans le cytoplasme et se déplacent vers des organites appelés ribosomes pour leur dire comment construire les protéines du gène.

Il y a dix ans, Chuan-Yun Li, biologiste de l'évolution à l'Université de Pékin, et ses collègues ont découvert que certains gènes de protéines humaines présentaient une ressemblance frappante avec les séquences d'ADN des singes rhésus qui ont été transcrites en longs ARN non codants (lncARN), qui ne produisent pas de protéines ou n’ont pas d’autre but apparent. Li n'arrivait pas à comprendre ce qu'il avait fallu pour que ces fragments d'ADN de singe deviennent de véritables gènes codant pour des protéines chez l'homme.

Un indice a émergé lorsque le postdoc de Li, Ni A. An, a découvert que de nombreux ncARN ont du mal à sortir du noyau. Les chercheurs ont utilisé un programme informatique sophistiqué pour identifier les différences entre les gènes codant pour les protéines dont le mARN peut sorti du noyau et les séquences d'ADN qui ont produit des ARN qui ne le peuvent pas. Le programme s'est concentré sur des tronçons d'ADN connus sous le nom d'éléments U1, qui, lorsqu'ils sont transcrits en ARN, rendent le brin trop collant pour s'échapper facilement. Dans les gènes codant pour les protéines, ces éléments ont des mutations qui rendent l'ARN moins collant. Ainsi, pour qu'un lncARN s'échappe du noyau et donne ses instructions à un ribosome, l'ADN parental doit acquérir ces mutations U1 clés ou faire en sorte que cette section transcrite soit complètement coupée des brins d’ARN.

"Cela est parfaitement logique car pour qu'un ARN soit traduit, il doit d'abord aller dans le cytoplasme [où se trouvent les ribosomes]", explique Maria Del Mar Albà, biologiste évolutionniste à l'Institut de recherche médicale de l'Hospital del Mar.

L'équipe de Li a parcouru les génomes humains et chimpanzés à la recherche de gènes codant pour les protéines de novo qui avaient des homologues lncARN chez les singes rhésus, ainsi que les mutations cruciales de l'élément U1 nécessaires pour sortir du noyau. Finalement, ils ont trouvé 45 gènes exclusivement humains et 29 gènes partagés par les humains et les chimpanzés qui correspondent à ces caractéristiques. Ensuite, les chercheurs se sont concentrés sur neuf de ces gènes produisant des protéines qui sont actives dans le cerveau humain pour voir s'ils pouvaient apprendre le rôle de chacune. Le collaborateur de Li, Baoyang Hu, un neuroscientifique de l'Institut de zoologie de l'Académie chinoise des sciences, a développé des amas de tissu cérébral humain appelé organoïdes corticaux avec et sans chacun de ces gènes et en a identifié deux qui ont fait grossir légèrement les organoïdes par rapport à la normale.

Lorsque Hu a introduit l'un de ces gènes chez des souris, leur cerveau est également devenu plus gros que la normale et a développé un cortex plus gros, la couche externe ridée du cerveau des mammifères qui, chez l'homme, est responsable de fonctions de haut niveau telles que le raisonnement et le langage. Le deuxième gène a fait de même chez la souris et a également provoqué le développement de crêtes et de rainures plus humaines dans le cerveau des animaux. Ces souris ont obtenu de meilleurs résultats aux tests de la fonction cognitive et de la mémoire que les souris dépourvues de ce gène, l'équipe dit qu'elle rapportera bientôt ces observations dans Advanced Science.

Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que ces gènes humains de novo "pourraient avoir un rôle dans le développement du cerveau et pourraient avoir été un moteur de la cognition au cours de l'évolution de l'homme", explique Erich Bornberg-Bauer, biophysicien évolutionnaire à l'Université de Münster.

Manyuan Long, biologiste de l'évolution à l'Université de Chicago, qualifie la nouvelle étude de "percée dans la compréhension des processus d'évolution moléculaire qui génèrent de [nouveaux] gènes". Pour montrer à quel point ces processus peuvent être répandus, le groupe de Long a découvert que la plupart des gènes de novo reconnaissables dans le riz étaient autrefois des lncARN, et que les lncARN ont également aidé à former de nouveaux gènes dans le bambou. Mais il est plus prudent quant à l'interprétation du rôle des gènes de novo dans l'évolution du cerveau. Les organoïdes sont des tissus beaucoup plus simples que le cerveau lui-même, note-t-il, et les cerveaux humains et de souris ont évolué selon des voies très différentes.

Xiaohua Shen, biologiste moléculaire à la faculté de médecine de l'Université Tsinghua, ajoute qu'elle aurait souhaité que les auteurs aient étudié un plus grand échantillon de souris pour s'assurer que les différences de taille du cerveau dues aux ajouts de gènes ne pouvaient pas être expliquées par des variations naturelles.

Les travaux suggèrent que des gènes de novo profondément influents pourraient survenir par des changements subtils dans leur séquence d'ADN, dit Carvunis, mais il reste encore beaucoup à apprendre sur la façon dont les lncARN libérés deviennent finalement de vrais gènes. "Il y a beaucoup d'obstacles à la naissance de gènes", dit-elle. "J'espère que ce travail contribuera à inspirer davantage de recherches pour comprendre quels sont ces obstacles et comment les gènes émergents peuvent les surmonter."