Nature News 10 novembre 2022

Le succès d’une étude basée sur la méthodologie CRISPR contre le cancer ouvre la voie à des traitements personnalisés

La « thérapie la plus compliquée de tous les temps » adapte sur mesure des cellules immunitaires modifiées du génome pour attaquer les tumeurs.

par Heidi Ledford pour Nature

Article :
Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022).  
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Un petit essai clinique a montré que les chercheurs peuvent utiliser l'édition de gènes CRISPR pour modifier les cellules immunitaires afin qu'elles reconnaissent les protéines mutées spécifiques aux tumeurs d'une personne. Ces cellules peuvent ensuite être libérées en toute sécurité dans le corps pour trouver et détruire leur cible.

Il s'agit de la première tentative de combiner deux domaines brûlants de la recherche sur le cancer : l'édition de gènes pour créer des traitements personnalisés et l'ingénierie de cellules immunitaires appelées cellules T afin de mieux cibler les tumeurs. L'approche a été testée sur 16 personnes atteintes de tumeurs solides, notamment du sein et du côlon.

"C'est probablement la thérapie la plus compliquée jamais tentée en clinique", déclare le co-auteur de l'étude, Antoni Ribas, chercheur sur le cancer et médecin à l'Université de Californie à Los Angeles. "Nous essayons de créer une armée à partir des cellules T d'un patient."

Les résultats ont été publiés dans Nature et présentés lors de la réunion de la Society for Immunotherapy of Cancer à Boston, Massachusetts, le 10 novembre.

Traitements sur mesure

Ribas et ses collègues ont commencé par séquencer l'ADN à partir d'échantillons de sang et de biopsies tumorales, pour rechercher des mutations qui se trouvent dans la tumeur mais pas dans le sang. Cela devait être fait pour chaque personne dans l’étude. "Les mutations sont différentes dans chaque cancer", explique Ribas. "Et bien qu'il y ait des mutations partagées, elles sont minoritaires."

Les chercheurs ont ensuite utilisé des algorithmes pour prédire laquelle des mutations était susceptible de provoquer une réponse des lymphocytes T, un type de globule blanc qui patrouille dans le corps à la recherche de cellules errantes. "Si les lymphocytes T voient quelque chose qui ne semble pas normal, ils le tuent", déclare Stephanie Mandl, directrice scientifique de PACT Pharma à South San Francisco, Californie, et auteur principal de l'étude. "Mais chez les patients atteints de cancer que nous voyons à la clinique, à un moment donné, le système immunitaire a en quelque sorte perdu la bataille et la tumeur a grossi."

Après une série d'analyses pour confirmer leurs découvertes, valider leurs prédictions et concevoir des protéines appelées récepteurs des lymphocytes T capables de reconnaître les mutations tumorales, les chercheurs ont prélevé des échantillons de sang de chaque participant et ont utilisé la méthode d’édition du génome CRISPR (note personnelle : qui valut le Prix Nobel de Chimie 2020 à Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier) pour insérer les gènes codant pour ces récepteurs. dans leurs lymphocytes T. Chaque participant devait ensuite prendre des médicaments pour réduire le nombre de cellules immunitaires qu'il produisait, et les cellules modifiées étaient infusées.

"Il s'agit d'un processus de fabrication extrêmement compliqué", explique Joseph Fraietta, qui conçoit des thérapies anticancéreuses à cellules T à l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie. Dans certains cas, l'ensemble de la procédure a duré plus d'un an.

Chacun des 16 participants a reçu des lymphocytes T modifiés visant jusqu'à trois cibles différentes. Par la suite, les cellules modifiées circulaient dans leur sang et étaient présentes à des concentrations plus élevées près des tumeurs que les cellules non modifiées avant le traitement. Un mois après le traitement, cinq des participants ont présenté une maladie stable, ce qui signifie que leurs tumeurs n'avaient pas grossi. Seules deux personnes ont ressenti des effets secondaires qui étaient probablement dus à l'activité des lymphocytes T modifiés.

Bien que l'efficacité du traitement soit faible, les chercheurs ont utilisé des doses relativement faibles de lymphocytes T pour établir l'innocuité de l'approche, explique Ribas. "Nous devons juste frapper plus fort la prochaine fois", dit-il.

Et à mesure que les chercheurs développent des moyens d'accélérer le développement des thérapies, les cellules modifiées passeront moins de temps à être cultivées à l'extérieur du corps et pourraient être plus actives lorsqu'elles sont infusées. « La technologie ira de mieux en mieux », déclare Fraietta.

Un début solide

Les cellules T modifiées - appelées cellules CAR T - ont été approuvées pour le traitement de certains cancers du sang et de la lymphe, mais les tumeurs solides ont posé un défi particulier. Les cellules CAR T ne sont efficaces que contre les protéines exprimées à la surface des cellules tumorales. De telles protéines peuvent être trouvées dans de nombreux cancers du sang et de la lymphe, ce qui signifie qu'il n'est pas nécessaire de concevoir de nouveaux récepteurs de lymphocytes T pour chaque personne atteinte de cancer.

Mais des protéines de surface communes n'ont pas été trouvées dans les tumeurs solides, dit Fraietta. Et les tumeurs solides constituent des barrières physiques aux lymphocytes T, qui doivent circuler dans le sang, se rendre jusqu'à la tumeur puis s'y infiltrer pour tuer les cellules cancéreuses. Les cellules tumorales suppriment également parfois les réponses immunitaires, à la fois en libérant des signaux chimiques immunosuppresseurs et en utilisant l'apport local de nutriments pour alimenter leur croissance rapide.

"L'environnement autour d'une tumeur est comme un égout", explique Fraietta. "Les cellules T sont rendues moins fonctionnelles dès qu'elles atteignent le site."

Avec cette preuve de concept initiale en main, Mandl et ses collègues espèrent pouvoir concevoir des cellules T non seulement pour reconnaître les mutations cancéreuses, mais aussi pour être plus actives près de la tumeur. Mandl dit qu'il existe plusieurs façons potentielles de renforcer les cellules T, par exemple en supprimant les récepteurs qui répondent aux signaux immunosuppresseurs, ou en modifiant leur métabolisme afin qu'ils puissent plus facilement trouver une source d'énergie dans l'environnement tumoral.

De telles conceptions élaborées pourraient être réalisables grâce aux récentes avancées technologiques dans l'utilisation de CRISPR pour éditer les cellules T, explique Avery Posey, qui étudie les thérapies cellulaires et géniques pour le cancer à l'Université de Pennsylvanie. "C'est devenu incroyablement efficace", dit-il. "Nous verrons des moyens très sophistiqués de concevoir des cellules immunitaires au cours de la prochaine décennie."