SCIENCE NEWS - BIOLOGIE - 26 JANV. 2023

Les leurres protéiques de virus peuvent combattre le COVID-19 et davantage.

Des médicaments conçus pour ressembler aux cibles cellulaires de l'agent pathogène pourraient prévenir l’infection

par Robert F. Service

Article original dans Science

Alors que la lutte contre le COVID-19 se poursuit et que le virus continue de muter, les vaccins et plusieurs anticorps monoclonaux perdent de leur efficacité. Ceci constitue une urgence supplémentaire pour une stratégie de prévention et de traitement de la maladie qui, en théorie, pourrait arrêter tous les variants du SARS-CoV-2. L'idée est d'inonder le corps de protéines qui imitent le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), la protéine de surface cellulaire que le SARS-CoV-2 utilise pour pénétrer dans les cellules. Ces leurres se lieraient à la protéine de pointe du virus, le désarmant. Les molécules pourraient à la fois protéger les personnes contre l'infection et aider les patients atteints du COVID-19 à éliminer le virus de leur corps.

Un leurre ACE2 a récemment terminé les premiers essais de tolérance chez l'homme, et les essais d'autres conceptions de leurres devraient être lancés prochainement. Un nouveaux pré-print montre également que donner aux souris un gène codant pour un leurre peut fournir une protection à long terme, une stratégie qui pourrait aider des millions de patients immunodéprimés qui sont incapables de développer une réponse immunitaire robuste aux vaccins. Le succès contre le COVID-19 pourrait également stimuler les efforts pour développer des leurres contre d'autres maladies infectieuses allant de la grippe à Ebola.

"Ces composés pourraient changer la donne", déclare Erik Procko, biochimiste chez Cyrus Biotechnology, une société de biotechnologie basée à Seattle qui travaille à la commercialisation de leurres pour lutter contre le COVID-19 et le cytomégalovirus humain.

Les équipes de recherche ont exploré pendant de nombreuses années l'idée de récepteurs leurres pour le VIH et quelques autres virus mais n'ont fait que peu de progrès cliniques pour diverses raisons. La stratégie a été étudiée lors de l'épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère (SARS) il y a 2 décennies. En 2005, Josef Penninger, biologiste moléculaire alors à l'Institut de biologie moléculaire de Vienne, et ses collègues ont découvert que le coronavirus du SARS, un parent du SARS-CoV-2, se lie à l'ACE2 chez la souris. La protéine réceptrice aide normalement à réguler la pression artérielle et d'autres processus métaboliques, mais elle peut également contribuer à des conditions telles que l'insuffisance pulmonaire.

L'équipe de Penninger n'a synthétisé que la partie de l'ACE2 qui dépasse de la surface cellulaire et est exposée au virus. Ils ont montré que le leurre protégeait partiellement les souris de l'insuffisance pulmonaire et d'autres symptômes provoqués par le dysfonctionnement de l'ACE2. Mais ils n'ont pas eu le temps de tester leur leurre sur des animaux atteints du SARS avant que l'épidémie initiale ne s’éteigne.

Lorsque le SARS-CoV-2 a fait son apparition fin 2019, Penninger, maintenant à l'Université de la Colombie-Britannique, à Vancouver, et ses collègues ont immédiatement sauté dessus. Après que son équipe et d'autres aient montré que l'ACE2 était également la cible du SARS-CoV-2, ils ont sorti leurs leurres de l'armoire. Les molécules se sont avérées efficaces contre l'infection par le SARS-CoV-2 dans des cultures cellulaires et chez des souris , et Penninger a cédé sous license cette stratégie à APEIRON Biologics, une société autrichienne qu'il avait précédemment fondée.

Il a organisé de petits essais humains d'une forme injectable du leurre ACE2. La protéine s'est avérée sûre - notamment elle n'a pas déclenché d'anomalies de la pression artérielle ou d'autres problèmes métaboliques - mais elle a eu peu d'effet sur la réduction de la gravité du COVID-19. Penninger soutient que cela était probablement dû au fait qu'il a été administré aux patients relativement tard dans le cours de leur maladie. La société poursuit maintenant la forme inhalée et a conclu l'année dernière une première étude de tolérance chez l'homme. Bien que la société n'ait pas encore publié les résultats, Penninger, qui a vu les données, déclare : « Il n'y a aucune raison de ne pas faire progresser ce produit», soit comme traitement s'il est administré suffisamment tôt, soit comme agent prophylactique.

D'autres groupes ont également sauté sur l'idée du leurre, créant de nouvelles versions conçues pour durer plus longtemps dans le corps et se lier plus étroitement à la protéine de pointe du virus, réduisant ainsi la dose nécessaire. En 2020, par exemple, des chercheurs dirigés par David Baker, concepteur de protéines à l'Université de Washington (UW), Seattle, ont conçu un leurre composé de trois copies de la région de liaison ACE2 , correspondant à la symétrie en trois parties d'ACE2 sur membranes cellulaires. Des tests sur des cellules et des souris mises en présence du SARS-CoV-2 ont montré que les leurres étaient très efficaces pour bloquer l'infection. L'équipe de Baker s'est depuis associée à une start-up sud-coréenne appelée SK Bioscience, qui prévoit de commencer des tests de tolérance humaine plus tard cette année.

Procko, un ancien post-doctorant du laboratoire de Baker qui a déménagé à l'Université de l'Illinois (UI), Urbana-Champaign, en 2014, a adopté une approche différente. Suivant une stratégie utilisée depuis longtemps pour augmenter la puissance des médicaments à base d'anticorps, Procko et ses collègues ont lié la région dite Fc d'un anticorps humain à un leurre ACE2. La région Fc l'a amené à former des paires, qui se lient plus étroitement à la protéine de pointe. Procko et ses collègues ont également fait muter leurs leurres pour augmenter encore leur force de liaison et les empêcher de couper d'autres protéines, ce qui fait partie de la fonction naturelle d'ACE2. Les changements se sont avérés si efficaces pour protéger les souris du SARS-CoV-2 que Procko a quitté l'UI et a rejoint Cyrus, qui prévoit de lancer un essai clinique de ce produit.

En outre, Nathaniel Landau, microbiologiste à l'Université de New York (NYU), et ses collègues ont publié des résultats montrant un leurre similaire aux souris protégées de Procko contre l'infection par plusieurs des derniers variants Omicron du virus, qui ont évolué pour échapper aux anticorps monoclonaux qui fonctionnaient contre le virus original SARS-CoV-2. Les chercheurs pensent que les leurres, en revanche, sont peu susceptibles de perdre leur puissance. Si le SARS-CoV-2 évolue pour empêcher les leurres de se lier, la propre capacité du virus à se lier et à infecter les cellules en souffrira probablement également. "Cela met les virus en échec et mat", déclare Landau, qui a publié les résultats dans un pré-print du 2 janvier sur bioRxiv.

L'équipe de NYU est également allée plus loin. Le corps décomposerait rapidement une dose de leurres inhalés ou injectés. Mais dans une deuxième prépublication publiée le 12 janvier sur bioRxiv, les chercheurs ont indiqué qu'ils avaient emballé un gène codant pour le leurre dans des virus couramment utilisés comme «vecteurs» pour délivrer des gènes traitant une maladie. En injectant une petite dose à des souris, ils ont montré que les vecteurs infectaient les cellules musculaires, les obligeant à produire le leurre, qui protégeait ensuite les animaux de l'infection jusqu'à 2 mois.

Landau reconnaît que les instances régulatrices ne sont pas susceptibles d'approuver la thérapie génique ciblant le SARS-CoV-2 chez des personnes par ailleurs en bonne santé. Cependant, ajoute-t-il, "cela pourrait être extrêmement utile pour les personnes immunodéprimées qui ne peuvent pas générer de réponse immunitaire efficace" à une infection naturelle ou à un vaccin. Guangping Gao, expert en thérapie génique à la Chan Medical School de l'Université du Massachusetts, est d'accord en disant : "Ce projet a un grand potentiel". D'autres notent cependant que le système immunitaire combat souvent les vecteurs viraux, ce qui pourrait limiter l'efficacité de l'approche de prévention du COVID-19.

Quelle que soit la manière dont ils s’y sont pris, l'utilisation de leurres pour contrecarrer le SARS-CoV-2 pourrait n'être qu'un début. La collègue de Baker à l’UW, Lauren Carter, bioingénieur pharmaceutique à l'Institute for Protein Design de l'université, note que le groupe de Baker et d'autres conçoivent déjà des leurres nouveaux ou améliorés pour lutter contre le mpox, la grippe, le VIH et Ebola. "Cela pourrait être l'avant-garde de la prévention des pandémies", dit-elle. "Tout ce dont nous avons besoin, c'est la structure d'une cible virale pour pouvoir concevoir. ces leurres. »